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雷公藤甲素（triptolide）是从传统中药雷公藤中分离出来的一种结构独特的二萜，“雷公藤”提取物是一种免疫抑制剂，数个世纪来，被用以治疗炎症和自身免疫性疾病。此外，triptolide还被证实在体内和体外均有较好的抗肿瘤活性。但在过去的20年里，雷公藤甲素因为它的*性和低水溶性而被临床上限制使用。

约翰?霍普金斯大学医学院的JunO.Liu（刘钧）教授和MartinPomper博士等人近日发现，结合葡萄糖后的糖化雷公藤甲素（glutriptolide2）可以实现靶向给药并具有持久抗肿瘤活性。该论文发表在Angew.Chem.Int.Ed.上，共同 作者为Qing-LiHe博士和IlMinn博士。（TargetedDeliveryandSustainedAntitumorActivityofTriptolidethroughGlucoseConjugation.Angew.Chem.Int.Ed.,,55,-,DOI:10./anie.06121）

图片来源：Angew.Chem.Int.Ed.

在此之前，为了减轻triptolide的*性，一种策略是使药物绕过正常细胞，选择性地转运到肿瘤细胞。根据Warburg效应，相比正常细胞，肿瘤细胞会过度表达更多的葡萄糖转运蛋白亚型（GLUTs），尤其是GLUT1和GLUT3，来维持它们的代谢。一些药物诸如异环磷 （ifosfamide）和紫杉醇（taxol）已通过偶联葡萄糖来瞄准癌细胞的GLUTs作为靶标，从而达到杀死癌细胞的目的，这些药物均表现了在体外有较低的*副作用和较高的杀癌细胞选择性。自年至年，刘钧教授等研究者通过大量实验证明：triptolide通过干扰蛋白质XPB（ERCC3，转录因子TFIIH的一个 ）而起到抗癌作用。基于这些研究成果，刘钧教授等研究者设想：将葡萄糖偶联在triptolide上，即可实现高度的抗肿瘤选择性和低的*副作用。结合糖的glutriptolides将通过GLUTs进入癌细胞，然后实现在癌细胞内释放出triptolide，triptolide再结合XPB，从而阻断细胞增殖或诱导细胞凋亡。

起先，研究者们合成了五种雷公藤甲素衍生物（2–6），并命名为糖化雷公藤甲素（glutriptolides）。在衍生物中，葡萄糖都偶联在triptolide分子的C14位的 处，而葡萄糖的C1位 是大多数药物进行偶联时的位点。这5种衍生物分别为：通过 酸偶联的glutriptolide2与glutriptolide3、通过乙缩醛相连的glutriptolide6以及直接通过醚键连接的glutriptolide4与glutriptolide5。其中，通过 酸偶联键更易被细胞酯酶水解，缩醛偶联键则更稳定，而醚键几乎不被水解。

图片来源：Angew.Chem.Int.Ed.

测试这五种glutriptolides对人胚肾细胞HEKTcells增殖的活性时，研究者发现，glutriptolides2和3表现出较好的抗恶性细胞增殖活性，IC50分别为和nM，而glutriptolides4–6几乎没有活性。此外，glutriptolide2的活性强于glutriptolide3，所以被选作后期研究的 glutriptolides衍生物。

图片来源：Angew.Chem.Int.Ed.

在体外实验中，科学家们验证了glutriptolide2的作用机制与雷公藤甲素一样，通过抑制蛋白质XPB而发挥作用。而且，与未表达GLUT1的细胞株相比，会大量表达GLUT1的两种同基因癌细胞株DLD1-WT和DLD1-Mut对glutriptolide2的反应尤为敏感。

科学家们还用了前列腺肿瘤移植小鼠模型，进行了glutriptolide2抗肿瘤活性的体内实验。实验结果表明，小鼠对triptolide的耐受剂量为0.2mg·kg–1，而对glutriptolide2的耐受剂量为1mg·kg–1。以此剂量，一周至两周内，glutriptolide2组较triptolide组明显减轻肿瘤症状；四周后，两组小鼠均无检测到肿瘤细胞；停药后，triptolide组立即重现肿瘤细胞，而glutriptolide2组在给药停止三周后内未发现肿瘤细胞的增殖。

图片来源：Angew.Chem.Int.Ed.

另外，glutriptolide2的水溶性也明显高于雷公藤甲素，这对于药物研发来说十分重要。